Selasa, 14 April 2015

FARMAKOLOGI OBAT ANEMIA

PEMBAHASAN

A.    Pengertian
Anemia adalah kondisi dimana berkurangnya sel darah merah (eritrosit) dalam sirkulasi darah atau massa hemoglobin sehingga tidak mampu memenuhi fungsinya sebagai pembawa oksigen keseluruh jaringan.
Menurut WHO (1992) anemia adalah suatu keadaan dimana kadar hemoglobin lebih rendah dari batas normal untuk kelompok orang yang bersangkutan.
Anemia secara laboratorik yaitu keadaan apabila terjadi penurunan dibawah normal kadar hemoglobin hitung eritrosit dan hemotokrit(packedredcell) ( I Made Bakta,2003)

B.     Kriteria Anemia
Penentuan anemia pada seseorang tergantung pada usia,jenis kelamin dan tempat tinggal.
Kriteria anemia menurut WHO (1968) adalah :
Laki-laki dewasa                          :Hemoglobin <13 g/dl
Wanita dewasa tidak hamil          :Hemoglobin <12 g/dl
Wanita hamil                                :Hemoglobin <11 g/dl
Anak umur 6-14 tahun                 :Hemoglobin <12 g/dl
Anak umur 6 bulan-6 tahun         :Hemoglobin <11 g/dl

     Secara klinis kriteria anemia di Indonesia umumnya adalah :
1.      Hemoglobin  <10g/dl
2.      Hemotrokit   < 30 %
3.      Eritrosit  < 2.8 juta/mm³
( I Made Bakta, 2003)
C.    Derajat Anemia
Derajat anemia berdasarkan kadar Hemoglobin menurut WHO :
Ringan sekali                 : Hb 10 g/dl- Batas normal
Ringan                           : Hb 8 g/dl- 9.9 g/dl
Sedang                           : Hb 6g/dl-7.9 g/dl
Berat                              : Hb <6g/dl

   Departemen kesehatan menetapkan derajat anemia sebagai berikut :
Ringan sekali                 : Hb 11 g/dl-batas normal
Ringan                           : Hb 8 g/dl- <11 g/dl
Sedang                           :Hb 5 g/dl- 8 g/dl
Berat                              :Hb <5 g/dl

D.    Penyebab Anemia
Menurut marni,2011 Penyebab anemia umumnya adalah:
1.      Kurangnya asuoan gizi (Malnutrisi)
2.      Hipervolumia(Hemodilusi)
3.      Malabsorpsi
4.      Kehilangan darah yang banyak: persalinan yang lalu,haid,perdarahan,dan lain-lain.

E.     Gejala Anemia
Menurut varney,2006 Gejala anemia adalah:
1.      Letih,sering mengantuk
2.      Pusing,lemah
3.      Nyeri kepala
4.      Luka pada lidah
5.      Kulit pucat
6.      Membrane mukosa pucat(missal konjungtiva)
7.      Bantalan kuku pucat
8.      Tidak ada nafsu makan,mual dan muntah

F.     Klasifikasi Anemia
Klasifikasi anemia akibat Gangguan Eritropoiesis (Tarwoto.2007)
Anemia defisiensi Besi :
Tidak cukupnya suplai besi mengakibatkan defek pada sintesis Hb, mengakibatkan timbulnya sel darah merah yang hipokrom dan mikrositer.
Anemia Megaloblastik
Defisiensi folat atau vitamin B12 mengakibatkan gangguan pada sintesis timidin dan defek pada replikasi DNA, efek yang timbul adalah pembesaran prekursor sel darah (megaloblas) di sumsum tulang, hematopoiesis yang tidak efektif, dan pansitopenia.
Anemia Aplastik
Sumsum tulang gagal memproduksi sel darah akibat hiposelularitas. Hiposelularitas ini dapat terjadi akibat paparan racun, radiasi, reaksi terhadap obat atau virus, dan defek pada perbaikan DNA serta gen.
Anemia Mieloptisik
Anemia yang terjadi akibat penggantian sumsum tulang oleh infiltrate sel-sel tumor, kelainan granuloma, yang menyebabkan pelepasan eritroid pada tahap awal.
Klasifikasi anemia berdasarkan ukuran sel(Tarwoto.2007)
Anemia mikrositik : penyebab utamanya yaitu defisiensi besi dan talasemia (gangguan Hb)
Anemia normositik : contohnya yaitu anemia akibat penyakit kronis seperti gangguan ginjal.
Anemia makrositik : penyebab utama yaitu anemia pernisiosa, anemia akibat konsumsi alcohol, dan anemia megaloblastik.



G.    Pengertian Obat Anemia
Obat yang dapat diberikan berupa suplemen zat besi (Fe) untuk memulihkan kekurangan sel darah merah. Selain zat besi, vitamin B12 sering diberikan untuk pengobatan anemia pernisiosa. Jalan terakhir jika anemia sudah mencapai stadium akut dan parah adalah dengan transfusi darah. (Tarwoto.2007)

H.    Macam- macam obat Anemia
1.      ANTIANEMIA DEFISIENSI
1.1.BESI (Fe) dan GARAM-GARAMNYA

            Besi dibutuhkan untuk produksi hemoglobin (Hb),sehingga defisiensi Fe akan menyebabkan terbentuknya sel darah merah yang lebih kecil dengan kandungan Hb yang rendah menimbulkan anemia hipokromik mikrositik.(farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Zat besi disimpan dalam sel – sel mukosa intestinal sebagai feritin (suatu kompleks protein / besi) sampai dibutuhkan tubuh. Defisiensi besi disebabkan oleh kehilangan darah akut atau kronik, pemasukan yang kurang selama periode pertumbuhan cepat anak – anak, atau menstruasi berlebihan atau wanita hamil. Karena itu, keadaan ini merupakan akibat keseimbangan negatif besi yang disebabkan habisnya simpanan besi dan pemasukan yang tidak cukup, memuncak pada anemia mikrositik hipokrom. Penambahan sulfas ferrosus diperlukan untuk memperbaiki kekurangan tersebut. Gangguan gastrointestinal yang disebabkan oleh iritasi lokal merupakan efek samping paling sering akibat suplemen zat besi. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
Distribusi Dalam Tubuh

            Tubuh manusia sehat mengandung +- 3,5 gram Fe yang hampir seluruhnya dalam bentuk ikatan kompleks dengan protein.  Kira-kira 70% dari Fe yang terdapat dalam tubuh merupakan Fe fungsional atau esensial, dan 30% merupakan Fe yang nonesensial. Fe esensial terdapat pada :
1.    hemoglobin +- 66%
2.    mioglobin 3%
3. enzim tertentu yang berfungsi dalam transfer electron misalnya sitokromaksidase,suksinil dehidrokinase dan xantin oksidase sebanyak 0,5%
4.   pada transferin 0,1%.
Besi nonesensial terdapat sebagai cadangan dalam bentuk feritin dan hemosiderin sebanyak 25%, dan pada parenkim jaringan kira-kira 5%. Cadangan Fe pada wanita hanya 200-400 mg, sedangkan pada pria kira-kira 1 gram. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)

FARMAKOKINETIK

Absorpsi
            Absorpsi Fe mulai saluran cerna terutama berlangsung di duodenum dan jejunum proksimal,makin ke distal absorpsinya makin berkurang. Zat ini lebih mudah diabsorpsi dalam bentuk fero. Transpornya melalui sel mukosa usus terjadi secara transporaktif. Ion fero yang sudah diabsorpsi akan diubah menjadi ion feri dalam sel mukosa. Selanjutnya ion feri akan masuk ke dalam plasma dengan perantara transferin,atau diubah menjadi feritin dan disimpan dalam sel mukosa usus. Secara umum,bila cadangan dalam tubuh tinggi dan kebutuhan akan zat besi rendah,maka lebih banyak Fe diubah menjadi feritin. Bila cadangan rendah atau kebutuhan meningkat,maka Fe yang baru diserap akan segera diangkut dari sel mukosa ke sum-sum tulang eritropoesis. Eritropoesis dapat meningkat sampai lebih dari 5 kali pada anemia berat atau hipoksia. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Pada individu normal efeisiensi Fe jumlah Fe yang diabsorpsi 5-10% atau sekitar 0,5-1 mg/hari. Absorpsi Fe meningkat bila cadangan rendah  atau kebutuhan Fe meningkat. Absorpsi meningkat menjadi 1-2 mg/hari pada wanita menstruasi,pada wanita hamil dapat menjadi 3-4 mg/hari.kebutuhan Fe juga meningkat pada bayi dan remaja. Absorpsi dapat ditingkatan oleh kobal, inosin, etionin, vitamin C, HCL, suksinat dan senyawa asam lain. Asam akan mereduksi ion feri menjadi fero dan menghambat terbentuknya kompleks Fe dengan makanan yang tidak larut. Sebaliknya absorpsi Fe akan menurun bila terdapat fosfat atau antasida misalnya kalsium karbonat,aluminium hidroksida dan magnesium hidroksida. Fe yang terdapat pada makanan hewani misalnya daging umumnya diabsorpsi lebih mudah dibandingkan dengan makanan nabati. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Fe yang didapatkan pada hemoglobin dan  mioglobin daging lebih mudah diabsorpsi karena diabsorpsi dalam bentuk utuh, tidak memerlukan pemecahan lebih dahulu menjadi elemen Fe.
            Kadar Fe dalam plasma berperan dalam mengatur absorpsi Fe. Absorpsi ini meningkat pada keadaan defisiensi Fe, berkurangnya depot Fe dan meningkatnya eritropoesis. Selain itu,bila Fe diberikan sebagai obat,bentuk sediaan, dosis dan jumlah serta jenis makanan dapat mempengaruhi absorpsinya. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
Distribusi
            Setelah diabsorpsi, Fe dalam darah akan diikat oleh transferin (siderofilin), suatu beta 1-glubolin glikoprotein, untuk kemudian diangkut ke berbagai jaringan, terutama kesum-sum tulang depot Fe.
Jelas bahwa kapasitas pengikatan total Fe dalam plasma sebanding dengan jumlah total transferin plasma, tetapi jumlah Fe dalam plasma tidak selalu menggambarkan kapasitas pengikatan total Fe ini. Selain transferin, sel-sel reticulum dapat pula mengangkut Fe, yaitu untuk keperluan eritropoesis, dan juga berfungsi sebagai gudang Fe. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)

Metabolisme
            Bila tidak digunakan dalam eritropoesis,Fe mengikat suatu protein yang disebut apoferitin dan membentuk feritin. Fe disimpan terutama pada sel mukosa usus halus dan dalam sel-sel retikuloendotelial (di hati, limpa dan sum-sum tulang). Cadangan ini tersedia untuk digunakan oleh sum-sum tulang dalam proses eritropoesis, 10% diantaranya terdapat dalam labile pool yang cepat dapat dikerahkan untuk proses ini, sedangkan sisanya baru digunakan bila labile pool telah kosong.  Besi yang terdapat di dalam parenkim jaringan tidak dapat digunakan untuk eritropoesis. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Bila Fe diberikan IV,cepat sekali diikat oleh apoferitin (protein yang membentuk feritin) dan disimpan terutama di dalam hati,sedamgkan setelah pemberian per oral terutama akan disimpan di limpa dan sumsum tulang. Fe yang berasal dari pemecahan eritrosit akan masuk ke dalam  hati dan limpa. Penimbunan Fe dalam jumlah abnormal tinggi dapat terjadi akibat transfusi darah berulang-ulang atau akibat penggunaan preparat Fe dalam jumlah berlebihan yang diikuti absorpsi yang berlebihan pula. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
Ekskresi
            Jumlah Fe yang diekskresi setiap hari sedikit sekali biasanya sekitar 0,5-1 mg seehari. Ekskresi terutama berlangsung melalui sel epitel kulit dan saluran cerna yang terkelupas, melalui keringat, urin, feses, serta kuku dan rambut yang dipotong. Pada proteinuria jumlah yang dikeluarkan dengan urin dapat meningkat bersama dengan sel yang mengelupas. Pada wanita usia subur dengan siklus haid 28 hari, jumlah ekskresi Fe yang diekskresi sehubungan dengan haid diperkirakan sebanyak 0,5-1 mg sehari. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)

KEBUTUHAN BESI
            Jumlah Fe yang dibutuhkan setiap hari dipengaruhi oleh berbagai faktor. Faktor umum,jenis kelamin (sehubungan dengan kehamilan dan laktasi pada wanita) dan jumlah darah dalam badan (Hb)dapat mempengaruhi kebutuhan, walaupun keadan depot Fe memegang peranan penting. Dalam keadaan normal dapat diperkirakan bahwa seorang laki-laki dewasa memerlukan asupan sebesar 10 mg,dan wanita memerlukan 12 mg sehari guna memenuhi ambilan sebesar masing-masing 1 mg dan 1,2 mg sehari. Sedangkan pada wanita hamil dan menyusui diperlukan tambahan asupan 5 mg sehari.
            Bila kebutuhan Fe tidak dipenuhi,Fe yang terdapat di dalam gudang akan digunakan dan gudang lambat laun menjadi kosong. Akibatnya timbul anemia defisiensi Fe. Hal ini dapat disebabkan oleh absorpsi yang tidak baik, perdarahan kronik dan kebutuhan yang meningkat. Keadaan ini memerlukan penambahan Fe dalam bentuk obat. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)

SUMBER ALAMI
            Makanan yang mengandung Fe dalam kadar tinggi (lebih dari 5 mg/100 g) adalah hati, jantung, kuning telur, ragi, kerang,kacang-kacangan dan buah-buahan yang tertentu. Makanan yang mengandung besi dalam jumlah sedang(1-5mg/100g) termasuk diantaranya daging, ikan, unggas, sayur-sayuran yang berwarna hijau dan biji-bijian. Sedangkan susu atau produknya dan sayuran yang kurang hijau mengandung besi dalam jumlah rendah (kurang dari 1 mg/100 g). (farmakologi dan terapi FKUI.2007)

INDIKASI
            Sediaan Fe hanya diindikasikan untuk pencegahan dan pengobatan anemia defisiensi Fe. Anemia defisiensi Fe paling sering disebabkan oleh kehilangan darah. Selain itu dapat pula terjadi misalnya wanita hamil (terutama multipara) dan pada mas pertumbuhan,karena kebutuhan yanh meningkat. Banyak anemia yang mirip anemia defisiensi Fe. Pada anemia defisiensi Fe dapat terlihat granula berwarna kuning emas di dalam sel-sel retikuloendotelial sumsum tulang. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)

EFEK SAMPING
            Efek sampnt yang paling sering timbul berupa intoleransi dalam sediaan oral, dan ini sangat tergantung dari jumlah Fe yang dapat larut dan yang diabsorpsi pada setiap pemberian. Gejala yang timbul dapat berupa mual dan nyari lambung (+- 7-20%),konstipasi (+- 10%),diare (+- 5%) dan kolik. Gangguan ini biasa ringan dan dapat dikurangi dengan mengurangi dosis atau dengan pemberian sesudah makan, walaupun dengan cara ini absorpsi dapat berkurang. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Pemberian Fe secara IM dapat menyebabkan reaksi local pada tempat suntikan yaitu berupa rasa sakit,warna coklat pada tempat suntikan, peradangan lokal dengan pembesaran kelenjar inguinal. Peradangan lokal lebih sering terjadi pada pemakaian IM dibandingkan IV. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Intoksikasi akut sangat jarang terjadi pada orang dewasa, kebanyakan terjadi pada anak akibat menelan terlalu banyak tablet FeSO4 yang seperti gula-gula. Kelainan utama terdapat pada saluran cerna,mulai dari iritasi,korosi sampai tejdai neksrosis. Gejala yang timbul berupa mual, muntah, diare, hemetemesis serta fese berwarna hitam karena perdarahan  pada saluran cerna,syok dan akhirnya kolaps kardiovaskular dengan bahaya kematian. Efek korosif dapat menyebabkan stenosis pylorus dan terbentuknya jaringan parut berlebihan dikemudian hari. Gejala keracunan tersebut di atas dapat timbul dalam waktu 30 menit atau setelah beberapa jam minum obat. Terapi yang dapat dilakukan adalah pertam-tama diusahakan agar pasien muntah, kemudian diberikan susu atau telur yang dapat mengikat Fe sebagai kompleks protein Fe. Bila obat diminum kurang dari 1 jam sebelumnya,dapat dilakukan bilasan lambung dengan menggunakan larutan natrium bikarbonat 1%. Selanjutnya kedaan syok dehidrasi dan asidosis harus diatasi. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)

SEDIAAN,DOSIS
Sediaan oral
            Karena berasal dalam bentuk fero paling mudah diabsorpsi maka preparat besi untuk pemberian oral tersedia dalam bentuk berbagai garam fero seperti fero sulfat, fero glukonat, dan fero fumalat. Tidak ada perbedaan absorpsi diantara garam-garam fero ini. Jika ada,mungkin disebabkan oleh perbedaan asam lambung. Dalam bentuk garam sitrat, karbonat, pirofosfat, ternyata Fe sukar diabsorpsi, demikian juga sebagai garam feri (Fe3*).
            Untuk mengatasi defisiensi Fe dengan cepat umumnya dibutuhkan sekitar 200-400 mg elemen besi selama kurang lebih 3-6 bulan. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)

Tabel beberapa jenis preparat besi oral


Preparat
Tablet
Elemen Besi tiap tablet
Dosis Lazim untuk dewasa (∑tablet/hari)
Fero sulfat (hidrat)
325 mg
65 mg
3-4
Fero glukonat
325 mg
36 mg
3-4
Fero fumarat
200 mg
66 mg
3-4
Fero fumarat
325 mg
106 mg
2-3

Sediaan parenteral
            Penggunaan sediaan untuk suntikan IM dalam dan IV hanya diberikan bila pemberian oral tidak mungkin, misalnya pasien bersifat intoleran terhadap sediaan oral atau pemberian oral tidak mungkin menimbulkan respons teraupetik.
            Iron-dextran (imferon) mengandung 50 mg Fe setiap mL (larutan 5%)untuk penggunaan IM  atau IV. Respons teraupetik terhadap suntikan IM ini tidak lebih cepat daripada pemberian oral. Dosis total yang diperlukan dihitung berdasarkan berat anemia,yaitu 250 mg Fe untuk setiap gram kekurangan Hb.  (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
         Untuk memperkecil reaksi toksik pada pemberian IV, dosis permulaan tidak boleh melebihi 25 mg, dan diikuti dengan peningkatan bertahan untuk 2-3 hari sampai tercapai dosis 100 mg/hari. Obat harus diberikan parlahan-lahan yaitu dengan menyuntikkan 25-50 mg/menit. Pasein dengan riwayat alergi dan pasien yang sebelumnya pernah mendapat preparat besi secara suntikan lebih besar kemungkinannya untuk mengalami reaksi hipersensivitas. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)




1.2.VITAMIN B12
            Vitamin B12 (sianokobalamin) nerupakan satu-satunya kelompok senyawa lain yang mengandung unsur Co dengan struktur yang mirip dengan derivate porfirin alami lain. Molekulnya terdiri atas bagian-bagian cincin porfirin dengan satu atom Co, basa dimetilbenzimidazol, ribose dan asam fosfat. Umumnya senyawa dalam kelompok ini dinamakan kobalamin. Penambahan gugus-CN pada kobalamin menghasilkan sianokobalamin, sedangkan Penambahan gugus-OH menghasilkan zat yang dinamakan hidroksokobalamin. Sianokobalamin yang aktif dalam tubuh manusia adalah deoksiadenosil kobalamin dan metilkobalamin. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
FUNGSI METABOLIK
            Vitamin B12  bersama-sama folat sangat penting untuk metabolisme intrasel. Vitamin B12  dan  asam folat dibutuhkan untuk sintensis DNA yang normal,sehingga defisiensi salah satu vitamin ini menimbulkan gangguan produksi dan maturasi eritrosit yang memberikan gambaran sebagai anemia megaloblastik. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
DEFISIENSI VITAMIN B12
            Kekurangan vitamin B12 dapat disebabkan oleh kurangnya asupan (kadar dalam makanan kurang, terganggunya absorpsi (absorbsi vitamin rendah akibat gangguan sel – sel parietal lambung dalam menghasilkan faktor intrinsik), hilangnya aktivitas reseptor yang dibutuhkan guna pengambilan vitamin intestinal, terganggunya utilisasi, meningkatnya kebutuhan, destruksi yang berkelebihan atau ekskresi yang meningkat. Defisiensi kobalamin ditandai dengan gangguan hematopoesis,gangguan neurology, kerusakan sel epitel,terutama epitel saluran cerna ,dan debilitas umum. Defisiensi vitamin B12  menimbulkan anemia megaloblastik yang disertai dengan gangguan neurologik,bila tidak cepat diobati kelainan neurologik ini dapat membuat pasein cacat seumur hidup. Penggunaan asam folat dapat memperbaiki anemia,sedangkan kelainan neurologik tidak dipengaruhi.  Defisiensi vitamin B12  dapat didiagnosis dengan mengukur kadar vitamin B12 dalam plasma. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Defisiensi vitamin B12    pada orang dewasa sering disebabkan oleh gangguan absorpsinya.misalnya pada defisiensi vitamin B12   yang klasik yang disebut anemia pernisiosa Addison. Pada penyakit tersebut terjadi kegagalan sekresi faktor instrinsik castle (FIC) oleh sel parietal lambung yang berfungsi dalam absorpsi vitamin B12    di ileum. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
KEBUTUHAN VITAMIN B12
            Kebutuhan Vitamin B12   bagi orang sehat kira-kira 1 µg sehari yaitu sesuai dengan jumlah yang diekskresi oleh tubuh. Setiap hari tubuh akan mengeluarkan 3-7 µg sehari ke dalam saluran empedu, sebagian besar akan reabsorpsi melalui usus hanya  1 µg yang tidak reabsorpsi. Pada defisiensi vitamin B12     tanpa komplikasi,respons hematologik minimal sudah tidak dapat dengan 1 µg sehari. Tetapi pada anemia pernisiosa dimana faktor instrinsik castle berkurang atau tidak ada,kebtuhan ini akan meningkat, sebab apa yang dikeluarkan melalui saluran empedu tidak dapat reabsorpsi. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
SUMBER VITAMIN B12 ALAMI
            Sumber asli untuk satu-satunya vitamin B12    adalah mikroorganisme. Bakteri dalam kolon manusia juga membentuk vitamin B12, tetapi ini tidak berguna untuk memenuhi kebutuhan individu yang bersangkutan sebab absorpsi vitamin B12 terutama berlangsung dalam ileum. Selain itu, vitamin B12 dalam kolon ternyata terikat pada protein. Jadi sumber untuk memenuhi kebutuhan manusia adalah makanan hewani sebab tumbuh-tumbuhan tidak mengandung vitamin B12 . (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Vitamin B12   dalam makanan manusia juga terikat pada protein, tetapi akan dibebaskan proses proteolisis. Jenis makanan yang kaya akan vitamin B12 adalah   jeroan (hati, ginjal, jantung) dan kerang. Kuning telur, susu kering bebas lemak dan makanan yang berasal dari laut (ikan sardine, kepiting) mengandung vitamin B12 dalam jumlah sedang. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
FARMAKOKINETIK
Absorpsi
            Sianokobalamin diabsorpsi baik  dan cepat setelah pemberian IM dan SK. Kadar dalam plasma mencapai puncak dalam waktu 1 jam setelah suntikan IM. Hidrosokobalamin dan koenzim B12 lebih lambat diabsorpsi,agaknya karena ikatannya yang lebih kuat dengan protein. Absorpsi per oral berlangsung lambat di ileum, kadar puncak dicapai 8-12 jam setelah 3 µg. Absorpsi ini berlangsung dengan dua mekanisme, yaitu dengan perantaraan faktor   instrinsik castle (FIC) dan absorpsi secar langsung. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
Absorpsi dengan perantaraan  FIC
            Absorpsi dengan perantaraan  FIC sangat penting,dan sebagian besar anemia megaloblastik disebabkan oleh gangguan mekanisme ini. Setelah dibebaskan dari ikatan protein vitamin B12 dari makanan akan membentuk kompleks B12- FIC. FIC hanya mampu mengikat sejumlah 1,5-3 µg vitamin B12 . Kompleks  ini masuk ke ileum dan disini melekat pad reseptor khusus sel dimukosa ileum untuk diabsorpsi. Absorpsi berlangsung dengan mekanisme pinositosis oleh sel mukosa ileum. FIC yang dihasilkan oleh sel parietal lambung,merupaka suatu glikoprotein dengan berat molekul 60.000. Bila sekresi FIC bertambah,misalnya akibat obat-obat kolinergik, histamine, dan mungkin juga beberapa hormone seperti ACTH, kortikosteroid dan hormon tiroid ,maka absorpsi vitamin B12 juga akan meningkat. Karena untuk diabsorpsi vitamin B12 harus dibebaskan lebih dulu dari protein, maka jumlah yang diabsorpsi juga tergantung dari ikatannya dengan makanan/jenis makanan. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Absorpsi secara langsung tidak begitu penting karena baru terjadi pada kadar vitamin B12 yang tinggi, dan berlangsung secara difusi jadi merupakan suatu mass action affect


Distribusi
            Setelah diabsorpsi, hampir semua vitamin B12 dalam darah terikat dengan plasma.  Sebagian besar terikat pada beta-globulin (transkobalamin II), sisanya terikat pada alfa-glikoprotein (transkobalamin I) dan inter- alfa-glikoprotein (transkobalamin III). Vitamin B12 yang terikat pada transkobalamin II akan diangkut ke berbagai jaringan,terutama hati yang merupakan gudang utama penyimpanan vitamin B12 (50-90%). Kadar normal vitamin B12 dalam plasma adalah 200-900 pg/mL dengan simpanan sebanyak 1-10 mg dalam hepar. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
Metabolisme dan ekskresi
            Baik sianokobalamin maupun hidroksokobalamin dalam jaringan dan darah terikat oleh protein. Di dalam hati kedua kobalamin tersebut akan diubah menjadi koenzim B12. Pengurangan  jumlah kobalamin  dalam tubuh disebabkan oleh ekskresi melalui saluran empedu, sebanyak 3-7 µg sehari harus direabsorpsi dengan perantaraan FIC. Ekskresi bersama urin hanya terjadi pada bentuk yang tidak terikat protein. 80-95%  vitamin B12 akan diretensi dalm tubuh bila diberikan dalm dosis sampai 50 µg dengan dosis yang lebih besar,jumlah yang diekskresi akan lebih banyak. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
SEDIAAN DAN POSOLOGI
            Vitamin B12 diindikasikan untuk pasien defisiensi vitamin B12  misalnya anemia pernisiosa. Pada pasein anemia pernisiosa yang berat, selain gejala anemia mungkin terdapat trombositopenia dan leucopenia berat, kerusakan neurologik, kerusakan hati berat atau komplikasi bentuk lain. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Vitamin B12  tersedia dalam bentuk tablet untuk pemberian oral dan laruan untuk disuntikan. Penggunaan sediaan oral pada pengobatan anemia pernisiosa kurang bermanfaat dan biasanya tetapi oral lebih mahal dari pada terapi parenteral. Sediaan antinemia yang terdiri dari campuran Fe, vitamin B12 ,asam volat, kobal, Cu, ekstrak hati dan sebagainya. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Dikenal tiga jenis suntikan vitamin B12 yaitu :
1.        larutan sianokobalaminyang berkekuatan 10-100 µg/mL
2.       larutan ekstrak hati dalam air
3.       suntikan depot vitamin B12
Suntikan larutan sianokobalamin jarang sekali menyebabkan reaksi alergi dan iritasi ditempat suntikan. Kalau terjadi reaksi alergi biasanya karena sediaannya tidak murni. Manfaat larutan ekstrak hati terhadap anemia pernisiosa  disebabkan oleh vitamin B12 yang terkandung di dalamnya. Penggunaan suntikan ekstrak hati ini dapat ini dapat menimbulkan reaksi alergi lokal maupun umum, dan dari yang ringan sampai yang berat. Reaksi ini disebabkan oleh allergen yang bersifat spesies spesifik dan bukan organ spesifik. Tidak ada hipersinsitivitasi silang antara larutan ekstrak hati dengan sionikobalamin. Tujuan pengguanaan suntikan depot vitamin B12 adalah  untuk mengurangi frekuensi suntikan. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Dosis sianokobalamin untuk pasein anemia pernisiosa tergantung dari berat anemianya, ada tidaknya komplikasi dan respons terhadap pengobatan.  Secara garis besar cara penggunaannya dibagi atas terapi awal yang intensif da terapi penunjang. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Sebelum pengobatan dimulai dapat dilakukan percobaan terapi untuk memastikan diagnosis anemia pernisiosa. Untuk ini hanya dibutuhkan dosis 1-10 µg sehari yang diberikan selam 10 hari. Jumlah sekecil ini akan menimbulkan respons hematologik berupa reaksi retikulosit pada anemia pernisiosa tanpa komplikasi. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Pada terapi awal diberikan dosis 100 µg sehari parenteral selama 5-10 hari. Dengan terapi  ini respons hematologik baik sekali, tetapi respons dapat kurang memuaskan bila terdapat keadaan yang menghambat hematopoesis misalnya infeksi, uremia atau penggunaan kloramfenikol.  Respon yang buruk dengan dosis 100 µg/hari selama 10 hari, mungkin juga disebabkan oleh salah diagnosis atau potensi obat yang kurang. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Terapi penunjang dilakukan dengan memberikan dosis pemeliharaan 100-200 µg sebulan sekali sampai diperoleh remisi yanh lengkap yaitu jumlah eritrosit dalam darah +- 4,5 juat/mm3 dan morfologi hematologik berada dalam batas-batas normal. Kemudian 100 µg sebual sekali cukup untuk mepertahankan remisi. Pemberian dosis pemeliharaan setiap bulan ini penting sebab retensi vitamin B12 terbatas, walaupun diberikan dosis sampai 100 µg. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
INDIKASI
Pasien yang sensitif pada sianokobalamin/vitamin/cobalt. Tidak boleh digunakan pada pasien "Early Leber's disease" (hereditary optic nerve atrophy)
EFEK SAMPING
Sianokobalamin biasanya tidak toksik meski dalam dosis besar. Diare sementara, trombosis perifer, vaskuler, gatal, urtikaria, persaan bengkak di seluruh tubuh, anafilaksis, dan kematian pernah dilaporkan pada pasien yang menerima sianokobalamin secara parenteral. Beberapa pasien menunjukkan reaksi yang positif pada tes kulit dengan sianokobalamin yang telah dimurnikan/hidroksokobalamin. Udema pulmonari dan kegagalan hati pernah dilaporkan terjadi pada pasien yang menjalani terapi sianokobalamin. (http://www.informasiobat.com/sianokobalamin)
ASAM FOLAT
            Asam folat (asam pteroilmonoglutamat, PmGA) terdiri atas bagian-bagian pteridin,asam paraaminobenzoat dan asam glutamate. PMGA bersama-sama dengan konjugat yang mengandung lebih dari satu asam glutamate, membentuk suatu kelompok yang dikenal sebagi folat. Folat terdiri dalam hampir setiap jenis makanan dengan kadar tertinggi dalam hati, ragi dan daun hijau yang segar. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
FUNGSI METABOLIK
            PmGA merupakan prekursor inaktif dari beberapa koenzimyang berfungsi pada transfer unit karbon tunggal (single karbon unit ).  Mula-mula folat reduktase mereduksi  PmGA menjadi THFA (asam tetrahidrofolat). THFA yang terbentuk bertindak sebagai akseptor berbagai unit karbon tunggal dan selanjutnya memindahkan unit ini kepada zat-zat yang memrlukan. Berbagai reaksi penting yang menggunakan unit karbon tunggal adalah :
a.  sintesis purin melalui pembentukan asam inosinat
b. sintesis nukleotida pirimidin melalui metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam timidilat
c. interkonversi beberapa asam amino misalnya  antera serin dengan glisin histidin dengan asam glutamate, hemostitein dengan metionin.
KEBUTUHAN FOLAT
            Kebutuhan tubuh akan folat rata-rata 50 µg sehari, dalam bentuk PmGA, tetapi jumlah ini dipengaruhi oleh kecepatan metabolisme dan laju malih sel (cellturn-over) setiap harinya. Jadi peningkatan metabolisme akibat penyakit infeksi, anemia hemolitik dan adanya tumor ganas akan meningkatkan kebutuhan folat. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
DEFISIENSI FOLAT
            Defisiensi folat sering merupak komplikasi dari (1) gangguan di usus kecil;(2) alkoholisme yang menyebabkan asupan makanan buruk;(3) efek toksik alkoholpada sel hepar;dan (4) anemia hemolitik yang menyebabkan laju malih eritrosit tinggi. Obat-obat yang dapat  menghambat enzim dihidrofolat reduktase (misalnya metotreksat, trimetoprim) dan yang mengadakan interaksi pada basorpsi dan penyimpanan folat (misalnya fenitoin dan beberapa antikovulsan lain, (kontrasepsi oral) dapat menurunkan kadar folat dalam plasma dan menimbulkan anemia megaloblastik. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
Gejala klinik
            Gejala defisiensi folat yang paling menonjol adalah hematopoesis megaloblastik (yang menyerupai anemia defisiensi vitamin B12). Perbedaan klinik yang nyata antara defisinesi folat dan defisiensi vitamin B12 adalah bahwa pada yang pertama tidak terdapat kerusakan sarung myelin sehingga tidak ada gangguan neurologik. Hal ini dapat diterangkan dengan sifat folat yang secara selektif dapat menumpuk dalam cairan serebrospinal,tetapi akibat gangguan metabolisme otak pasien dapat menunjukan gejala insomnia, pelupa dan iritabilitas. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
FARMAKOKINETIK
            Pada pemberian oral absorpsi folat baik sekali terutama 1/3 bagian proksimal usus halus. Dengan dosis oral yang kecil, absorpsi memerlukan energi, sedangkan pada kadar tinggi absorpsi dapat berlangsung secara difusi. Walaupun terdapat gangguan pada usus halus, absorpsi folat biasanya masih mencukupi kebutuhan terutama sabagai PmGA. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Ada tidaknya transport protein belum dapat dipastikan,tetapi yang jelas 2/3 dari asam folat yang terdapat dalam plasma darah terikat pada protein yang tidak difiltrasi ginjal. Distribusinya merata ke seluruh jaringan dan terjadi penumpukan dalam cairanserebrospinal. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Ekskresi berlangsung melalui ginjal,sebagian besar dalam bentuk metabolit.  Pada orang dengan diet normal, jumlah yang diekskresi hanya sedikit sekali dan akan meningkat bila folat dalam jumlah besar. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
INDIKASI
            Penggunaan folat yang rasional adalah pada pencegahan dan pengobatan defisiensi folat. Kebutuhan asam folat meningkat pada wanita hamil, dan dapat menyebabkan defisiensi asam folat bila tidak atau kurang mendapatkan asupan asam folat dan makanannya. Beberapa penelitian mendapatkan adanya hubungan kuat antara defisiensi asam folat pada ibu dengan insidens defek neural tube seperti spina bilfida dan anensefalus pada bayi yang dilahirkan. Wanita hamil membutuhkan sekurang-kurangnya 500µg asam folat per hari. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Dosis yang digunakan tergantung dari beratnya anemia dan komplikasi yang ada. Umumnya folat diberikan per oral, etapi bila keadaan tidak  memungkinkan, folat diberikan secara IM dan SK. Untuk tujuan diagnostic digunakan dosis 0,1 mg per oral selama 10 hari yang hanya menimbulkan respons hematologik pada pasien defisiensi folat. Hal ini membedakannya dengan defisiensi vitamin B12   yang baru memberikan respons hematologik dengan dosis 0,2 mg per hari atau lebih. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Terapi awal pada defisiensi folat tanpa komplikasi dimulai dengan 0,5-1 mg sehari secara oral selama 10 hari. Dengan adanya komplikasi dimana kebutuhan folat meningkat disertai pula dengan supresi hematopoesis,dosis perlu lebih besar. Setelah perbaikan cukup memuaskan, terapi dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan yang biasnya berkisar antara 0,1-0,5 mg sehari. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
SEDIAAN DAN POSOLOGI
            Asam folat tersedia dalam bentuk tablet yang mengandung 0,4;0,8; dan 1 mg asam pteroilglutamat dan dalam larutan injeksi asam folat 5 mg/ml. Setelah itu, asam folat terdapat dalam berbagai sediaan multivitamin atau digabung dengan antianemia lainnya. Asam folat injeksi biasanyahanay digunakan sebagai antidotum pada intoksikasi antifolat (antikanker). (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
EFEK SAMPING
Reaksi alergi, bronkospasme, wajah memerah, gatal, erupsi sementara http://www.informasiobat.com/asam%20folat)

OBAT LAIN
RIBOVLAFIN
            Ribovlafin (vitamin B12) dalam bentuk flavin mononukleotida (FMN) dan flavin-adenin-dinukleotida (FAD)berfungsi sebagai koenzim dalam merabolisme flavo-protein dalam pernapasan sel. Sehubungan dengan anemia, ternyata riboflavin dapat memperbaiki anemia normokronik-normositik ( pure rd-cell aplasia ). Anemia defisiensi riboflavin banyak terdapat pada malnutrisi protein-kalori, dimana ternyata faktor defisiensi Fe dan penyakit infeksi memegang peranan. Dosis yang digunakan cukup 10 mg sehari per oral atau IM. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
PIRIDOKSIN
            Vitamin B6  ini mungkin berfungsi sebagai koenzim yang merangsang pertumbuhan heme. Defisiensi piridoksin akan menimbulkan anemia mikrositik hipokromik. Pada sebagian besar pasien akan terjadi anemia normoblastik sideroakrestik dengan sejumlah Fe non hemoglobin yang banyak dalam precursor eritrosit, dan pada beberapa pasien terdapat anemia megaloblastik. Pada keadaan iniabsorpsi Fe meningkat, Fe-bending protein menjadi jenuh dan terjadi hiperferemia, sedangkan daya regenerasi darah menurun. Akhirnya akan didaptkan gejala hemosiderosis. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
KOBAL
            Kobal dapat meningkatkan jumlah hematokrit, hemoglobin dan eritrosit pada beberapa pasein dengan anemia refrakter, seperti yang terdapat pada pasien talasemia,infeksi kronik atau penyakit ginjal, tetapi mekanisme yang pasti tidak diketahui. Kobal merangsang pembentukan eritropoetin yang berguna untuk meningkatkan ambilan Fe dalam sumsum tulang, tetapi ternyata pada pasien anemia refrakter biasanya kadar eritropoetin sudah tinggi. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
            Kobal sering terdapat dalam campuran sediaan Fe,karena ternyata kobal dapat meningkatkan absorpsi Fe melalui usus. Akan tetapi, kobal dapar menimbulkan efek toksik berupa erupsi kulit, struma, angina, tinnitus, tuli, payah jantung sianosis, korna, malaise, anoreksia, mual dan muntah. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
ERITROPOIETIN
Berinteraksi dengan reseptor eritropoietin pada permukaan sel induk sel darah merah, menstimulasi poloferasi dan diferensiasi eritroit. Eritropoietin juga menginduksi pelepasan retikulosis dari sumsum tulang. Eritrpoietin endogen diproduksi oleh ginjal sebagai respon terhadap hipoksia jaringan. Bila terjadi Anemia maka eritropoietin diproduksi lebih banyak olh ginjal, dan hal ini merupakan tanda bagi sumsum tulang untuk memproduksi sel darah merah lebih banyak. Keadaan anemia dapt diperbaiki bila respon sumsum tulang tidak terganggu adalh adanya defisiensi zat besi Setelah pemberian intravena masa paruh eritropoietin pada pasien gagal ginjal kronik sekitar 4-13 jam. Eritropoiten tidak dikeluarkan melalui dialisis. (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
INDIKASI
Eritropoitin diindikasiuntuk  anemia pada pasien gagal ginjal kronik. Pada pasien ini pemberian eritropoitin umumnya meningkatkan kadar hematocrit dan hemoglobin dan mengurangi/menghindari kebutuhan transfuse darah. Pemberian secara subkutan tiga kali seminggu lebih disenangi karena absorpsi nya lebih lambat dan jumlah yang dibutuhkan berkurang 20-40% umumnya pasien anemia akibat gangguan primer atau sekunder pada sumsum tulang kurang memberikan respon terhadap pemberian eritropoietin (farmakologi dan terapi FKUI.2007)
EFEK SAMPING
Yang paling sering adalah bertambah beratnya hipertensi yang dapat terjadi pada sekitar 20-30% pasien,dan paling sering akibat peningkatan hematocrit yang terlalu cepat. Meskipun masih kontroversial dilaporkan peningkatan tendensi trombosit pada pasien dialisis(farmakologi dan terapi FKUI.2007)
CONTOH KASUS

Pasien wanita 40tahun datang menemui dokter dan mengeluhkan lelah, sesak nafas, kaki dan pergelangan kakinya bengkak dan membran mukosanya pucat. Dari hasil pemeriksaan fisik terlihat bahwa kuku pasien berbentuk sendok. Setelah dilakukan pemeriksaan laboratorium diperoleh hasil sbb:
WBC 4x109 /L
RBC 3 x 109/L
Hb 7 g/dL
MVC 70 fL
Berdasarkan hasil pemeriksaan labor ini, dokter mendiagnosa pasien ini mengalami anemia difisiensi besi. Karena nilai MVC dan Hb nya yang rendah.
PENATALAKSANAAN
Berikan besi per oral untuk menggantikan dan memulihkan simpanan besi tubuh. Sebaiknya diberikan sampai MCV dan Hb mencapai nilai normal, kemudian dilanjutkan selama 3 bulan lagi untuk mencapai simpanan besi yang memadai. Untuk dosis pengobatan yang digunakan adalah 2-4 x 300 mg per hari dan untuk pencegahan 300 mg/hari.
Informasi kepada pasien: hindari pemakaian bersama obat gastritis, antibiotik tetrasiklin. Pada saat menggunakan obat hindari bersama makanan berikut ; Sereal, serat makanan, teh, kopi, telur dan susu akan menurunkan absorpsi




DAFTAR PUSTAKA

Tarwoto,Ns,warnidar.2007.Anemia PAda Ibu Hamil.Jakarta:trans info media

Farmakologi dan terapi.2007.Jakarta: balai penerbit FKUI

Marmi,Suryaningsih dkk,2011.Asuhan kebidanan Patologi.yogyakarta:pustaka Pelajar

Varney Helen,2006. Buku Ajar Asuhan Kebidanan Vol 1.Jakarta:EGC